Od roku 1781 do stycznia 1786 wicekról Sycylii. Wdrażał tam oświeceniowe reformy i napisał Listy z Sycylii (Lettere da Sicilia). Na Sycylii zobaczył ciemną, a butną szlachtę, czyli według jego słów: incivili, rozzi e barbari („niecywilizowanych, gburów i barbarzyńców”). Wobec tej sycylijskiej szlachty zachowywał się prowokacyjnie, dając do zrozumienia, jak bardzo gardzi ich przywilejami i zwyczajami. Jego rządy na wyspie nie były zbyt szczęśliwe z powodów obiektywnych. W 1783 roku miasta Mesyna i Reggio di Calabria nawiedziło straszliwe „trzęsienie ziemi”, które wymagało nałożenia nowych podatków w celu znalezienia funduszy na walkę ze skutkami niszczącego żywiołu.

Od stycznia 1786 był sekretarzem stanu (odpowiednik MSZ) Królestwa Neapolu i superintendentem generalnym państwa (Segretario di Stato, Sovrintendente Generale), a więc pełnił funkcje, które stanowiły o „premierostwie” Giuseppe’a Beccadellego di Bologna, który w początkach 1786 zrezygnował z urzędów. Miejsce Caracciola jako wicekróla Sycylii zajął z kolei Francesco D’Aquino di Caramanico.

Caracciolo był przyjacielem i korespondentem Diderota i d’Alemberta.