Zaangażowała się w działalność polityczną w ramach Partii Komunistów Republiki Mołdawii (PCRM). 26 lutego 2002 została mianowana ministrem finansów w gabinecie premiera Vasile Tarleva. 10 października 2005 została natomiast pierwszym wicepremierem w jego drugim rządzie. Była współprzewodniczącą Mołdawsko-Rosyjskiej Międzyrządowej Komisji w sprawie Handlu i Współpracy Ekonomicznej. Prowadziła również negocjacje z Rosją na temat dostaw gazu ziemnego do Mołdawii oraz eksportu mołdawskiego wina na rynek rosyjski.
Po rezygnacji złożonej przez Vasile Tarleva prezydent Vladimir Voronin 21 marca 2008 przedstawił parlamentowi kandydaturę Zinaidy Greceanîi na stanowisko nowego premiera. 31 marca 2008 została zatwierdzona na stanowisku premiera przez parlament – w głosowaniu jej gabinet poparło 56 spośród 101 deputowanych w 101-osobowym parlamencie.