W wyborach krajowych w 2011 został wybrany na posła VII kadencji. Został członkiem Komisji Edukacji, Nauki i Młodzieży oraz Komisji Zdrowia. W wyborach do Parlamentu Europejskiego w 2014 startował z listy Prawa i Sprawiedliwości w okręgu nr 3 (województwa podlaskie i warmińsko-mazurskie) i nie uzyskał mandatu, zdobywając 28 685 głosów. W 2015 z powodzeniem ubiegał się o poselską reelekcję (dostał 28 378 głosów). W lutym 2019 został przewodniczącym struktur PiS w województwie podlaskim.
4 czerwca 2019 prezydent RP Andrzej Duda powołał Dariusza Piontkowskiego w skład rządu Mateusza Morawieckiego na urząd ministra edukacji narodowej. Zastąpił na tym stanowisku Annę Zalewską, która została wybrana do Parlamentu Europejskiego. W tym samym miesiącu został powołany przez prezydenta w skład Rady Dialogu Społecznego.
W wyborach parlamentarnych w 2019 uzyskał mandat posła na Sejm IX kadencji, otrzymując 63 878 głosów. 15 listopada 2019 objął ponownie urząd ministra edukacji narodowej, wchodząc w skład drugiego rządu dotychczasowego premiera. Urząd ministra sprawował do 19 października 2020. Kilka dni później został powołany na stanowisko sekretarza stanu w Ministerstwie Edukacji Narodowej (od stycznia 2021 w Ministerstwie Edukacji i Nauki).