Tamandua południowa waży od 3,5 do 8,4 kg.
Dymorfizm płciowy nie występuje, a płeć jest trudna do stwierdzenia.
Ciało pokrywa gęste futro, od którego bierze się nazwa rzędu włochaczy (Pilosa). Pomimo istotnych różnic osobniczych widać pewne stałe w obrębie gatunku wzorce. U mrówkojada wielkiego przybiera jaśniejszy bądź ciemniejszy odcień szarości. Od podgardla do grzbietu biegnie ciemny łuk, okolony jaśniejszym obramowaniem. Kończyny przednie są jaśniejsze od tylnych, w okolicy nadgarstka może występować ciemna pręga, nie zawsze jednak obecna, ciemna plama może też być obecna na łokciu. Tamanduy ubarwione są jasno z czarną kamizelką, która również nie zawsze występuje.
W budowie mrówkojadowatych zaznaczają się silnie przystosowania do mrówkożerności. Podobne adaptacje wyewoluowały niezależnie u innych, niespokrewnionych bliżej z mrówkojadowatymi ssaków, które łączy z nimi podobny sposób odżywiania się. Wymienić wśród nich można mrówkożera, kolczatkę, pangoliny, mrównika.