W grze mieszanej Bryan wygrał cztery wielkoszlemowe tytuły. Pierwsze trzy triumfy odniósł wspólnie z Lisą Raymond: w sezonie 2002 w US Open, rok później na paryskich kortach im. Rolanda Garrosa, a w roku 2012 na kortach Wimbledonu. Ponadto para zdobyła brązowy medal Letnich Igrzysk Olimpijskich 2012 w tej właśnie konkurencji. W 2015 roku razem z Bethanie Mattek-Sands triumfowali we French Open.
Od 2003 roku Bryan reprezentował USA w Pucharze Davisa. Do największych osiągnięć Amerykanina w tych rozgrywkach należy zwycięstwo w edycji z roku 2007, kiedy to w finale jego zespół pokonał Rosję 4:1. Mike Bryan zdobył punkt dla drużyny w rozgrywce deblowej wspólnie ze swoim bratem, pokonując parę Igor Andriejew-Nikołaj Dawydienko. W roku 2004 był również finalistą imprezy, jednak Amerykanie ulegli Hiszpanii 3:2.