Wchodził następnie w skład gabinetów Aníbala Cavaco Silvy. Pełnił obowiązki sekretarza stanu ds. prezydium rządu (1985–1987) oraz ds. kultury (1990–1991). W latach 1995–1997 stał na czele zarządu klubu piłkarskiego Sporting Club de Portugal. Od 1998 do 2001 był burmistrzem miejscowości Figueira da Foz, w 1999 ponownie wybrany do portugalskiego parlamentu. W latach 2002–2004 sprawował urząd burmistrza Lizbony.
17 lipca 2004 został mianowany premierem Portugalii, kiedy to José Manuela Barroso desygnowano na stanowisko przewodniczącego Komisji Europejskiej. W poprzednim miesiącu zastąpił go również na funkcji przewodniczącego PSD. Ustąpił w lutym 2005 po przegranych przez socjaldemokratów wyborach parlamentarnych, w których uzyskał mandat poselski na kolejną kadencję. 12 marca 2005 nowym premierem został socjalista José Sócrates. Pedro Santana Lopes przez kilka miesięcy do października 2005 wykonał ponownie obowiązki burmistrza Lizbony.
W 2008 bez powodzenia ubiegał się o ponowne przywództwo w PSD, przegrywając z Manuelą Ferreirą Leite. Do 2013 działał w lizbońskim samorządzie, w 2012 został prezesem organizacji charytatywnej Santa Casa da Misericórdia de Lisboa.