W piątym sezonie, w trakcie trwania ich związku, zaczyna widzieć swojego nieżyjącego narzeczonego, Denny’ego. Dzięki tym halucynacjom, diagnozuje u siebie IV stadium czerniaka złośliwego, z przerzutami do mózgu. Zaczyna walczyć z rakiem. Pomaga jej w tym znakomita, acz bardzo surowa onkolog – dr Neela Swender. Podczas wycieńczającego leczenia organizuje ona ślub Dereka z Meredith. Jednak gdy jej stan się pogarsza, para młoda robi niespodziankę Izzie i to ona bierze ślub z Alexem w tym dniu. Następnie sezon kończy się tragicznym wypadkiem i śmiercią George’a i zatrzymaniem jej reakcji życiowych i reanimacją, na którą się nie zgadzała.
W następnym sezonie Izzie przechodzi kryzys, w którym tęskni za zmarłym George’em O’Maileyem, który wbiegł pod pędzący autobus, ratując kobietę. Następnie, gdy dochodzi do fuzji ze Szpitalem Mercy West, po sprzeczce z nowym rezydentem popełnia błąd, przez który jej pacjentka traci możliwość otrzymania organu do transplantacji. Zostaje wyrzucona z Seattle Grace Hospital. Przekonana, że to Alex jest odpowiedzialny za utratę jej pracy pisze do niego list i odchodzi. Przez jakiś czas nie pojawia się w szpitalu. Kiedy wraca do Seattle tłumaczy Meredith, że zatrzymała się u matki. Meredith odczuwa ulgę, ponieważ wszystko u niej w porządku.