Tego samego roku poślubił Marie Christine Waggaman, córkę amerykańskiego polityka, byłego gubernatora Luizjany George’a Augustusa Waggamana.

W 1841 wziął czynny udział w pierwszych wyborach do rady legislacyjnej Prowincji Kanady z listy konserwatywnej. Mandat deputowanego wygrał sporą liczbą głosów, pokonując swego reformistycznego rywala. Wkrótce jednak przeszedł do obozu reformistów i objął tekę ministra sprawiedliwości w gabinecie Baldwina-La Fontaine, a w 1852 został wybrany marszałkiem zgromadzenia legislacyjnego. Jego związek z liberałami był bardzo luźny i zakończył go spór o ordynację wyborczą. Reformiści postulowali przejście do systemu proporcjonalnego, podczas gdy Macdonald był zgodny z konserwatystami, iż należy zachować system podwójnej większości. Umiejscawiając się w centrum sceny politycznej, równie blisko mu było do reformistów, jak i konserwatystów, powszechnie jednak uważany był za niezależnego liberała. Gdy w 1858 zaproponowano mu utworzenie rządu na ko-premierów wybrał liberałów, najpierw Louise Sicotta, a następnie Antoin-Aime Doriona. Trudności w sprawowaniu władzy wobec braku zdecydowanego poparcia dla którejkolwiek partii w zgromadzeniu legislacyjnym nasunął Macdonaldowi pomysł stworzenia rządu koalicyjnego grupującego siły obu partii. Jego koncepcja została zaakceptowana przez obie strony.