Rozpoczęto też tworzenie nowej armii, co nie zapobiegło odbiciu przez wojska Adriana miasta Medina del Campo.
Comuneros tymczasem zdobyli Tordesillas, gdzie uwolnili Joannę z niewoli, uznając ją za suwerennego władcę Hiszpanii. Karol tymczasem pozyskiwał szlachtę, spośród której formował swoją armię. Na skutek uradykalnienia się ruchu powstańczego, do którego przyłączali się chłopi i mieszczanie, sojusz z Karolem był dla szlachty szansą utrzymania przywilejów. Wkrótce rebelianci doszli do wniosku, że wybrana przez nich królowa na skutek swojej choroby nie jest w stanie wydawać odpowiednich edyktów. Karol tymczasem przystąpił do kontrofensywy, odbijając Tordesillas, gdzie ponownie uwięził matkę, która pozostała w miejscowym zamku aż do śmierci 35 lat później.
W międzyczasie Padilla, który został usunięty ze stanowiska głównodowodzącego powstania, ponownie został nim mianowany po pierwszych porażkach. W roku 1521 jego wojska pokonały siły Karola w bitwie pod Torrelobatón, co jednak nie było w stanie odwrócić losów powstania na skutek przewagi liczebnej przeciwnika, który ściągał posiłki z całego cesarstwa. 23 kwietnia 1521 r. wojska Habsburgów zadały powstańcom decydującą klęskę w . Trzej czołowi dowódcy powstańców, Juan de Padilla, i zostało straconych następnego dnia w Villalar.