W 1964 roku objął stanowisko rektora Universytetu Utah, które pełnił do momentu mianowania na administratora NASA przez prezydenta Richarda Nixona w 1971 roku.
Administrator NASA Podczas pierwszej kadencji w NASA Fletcher był odpowiedzialny za uruchomienie programu Space Transportation System, a także za realizację programu Viking, który wysłał lądowniki na Marsa. Nadzorował on także misje Skylab oraz zatwierdził misje sond Voyager i projekt misji Apollo-Sojuz.
Po jego pierwszym odejściu z NASA w 1977 roku Fletcher pracował jako niezależny konsultant w McLean w stanie Wirginia oraz był wykładowcą na Uniwersytecie Pittsburskim. Przez dziewięć lat doradzał w zakresie planowania polityki kosmicznej, a także był członkiem rady doradczej przy Strategic Defense Initiative.
W 1986 roku prezydent Ronald Reagan ponownie powołał Fletchera na stanowisko administratora NASA, aby wspomóc agencję w odbudowie po katastrofie promu Challenger. Loty wahadłowców zostały wstrzymane na dwa lata, podczas których Fletcher nadzorował bezpieczeństwo i niezawodność programu Space Transportation System, wprowadzając zmiany poprawiające efektywność programu. Nadzorował kompleksową modernizacją wahadłowców, w tym przebudową boosterów SRB i wprowadzeniem nowych procedur ewakuacyjnych dla astronautów.