W 1960 r. dołączył do plejady gwiazd legendarnej wytwórni Chess Records. Pracował z takimi legendami, jak Muddy Waters, Willie Dixon, Sonny Boy Williamson II i Little Walter, Howlin’ Wolf. Po dwóch latach nagrał album Stone Crazy, który na listach R&B zajął 12. miejsce. Pod koniec 1960 r. Buddy odszedł z Chess Records i rozpoczął pracę w Vanguard Records. Dla niej właśnie powstały takie albumy, jak A Man and the Blues, This Is Buddy Guy i Hold That Plane.
W 1970 The Rolling Stones zaprosili go do wspólnych występów podczas ich europejskiej trasy. Jego kariera rozkwitła podczas odrodzenia bluesa w latach 1980–1990, szczególnie od momentu, gdy Eric Clapton zaprosił go na prestiżową imprezę wszystkich gwiazd bluesowych "24 Nights". W 1989 r. Buddy otworzył w Chicago własny klub "Buddy Guy's Legends", który stał się miejscem kultowym dla wielbicieli bluesa. W 1991 r. Eric Clapton zaprosił Buddy’ego na występ w londyńskim "Royal Albert Hall". Koncert ten zaowocował intratnym kontraktem z wytwórnią Silverstone Records.