Karierę polityczną zaczął Guinness w 1907 r., kiedy to został wybrany do rady hrabstwa Londyn. W tym samym roku uzyskał mandat parlamentarny wygrywając wybory uzupełniające do Izby Gmin w okręgu Bury St Edmunds. Po upadku rządu Lloyda George’a w 1922 r. został podsekretarzem stanu w Ministerstwie Wojny. W 1923 r. został finansowym sekretarzem skarbu. Urząd ten utracił po objęciu władzy przez Partię Pracy w styczniu 1924 r., ale już miesiąc później został członkiem Tajnej Rady. Po powrocie konserwatystów do władzy, co nastąpiło jeszcze w 1924 r., Guinness powrócił na swoje poprzednie stanowisko. W latach 1925–1929 był członkiem gabinetu jako minister rolnictwa i rybołówstwa. W Izbie Gmin zasiadał do 1931 r. Rok później otrzymał tytuł 1. barona Moyne i zasiadł w Izbie Lordów.
W latach 30. Moyne zaliczał się do grona stronników Winstona Churchilla i przeciwników polityki Neville’a Chamberlaina. W 1938 r. został przewodniczącym Królewskiej Komisji Indii Zachodnich, która miała opracować najlepszy system zarządzania brytyjskimi koloniami na Karaibach. We wrześniu 1939 r. Moyne stanął na czele Polish Relief Fund w Londynie i przekazał Polakom swój londyński dom przy 11 Grosvenor Place. W 1940 r. został parlamentarnym sekretarzem w Ministerstwie Rolnictwa i Rybołówstwa. W 1941 r.