Każde z powyższych podobieństw jest jednocześnie przykładem różnic: W rugby można zatrzymać tylko zawodnika z piłką; w futbolu amerykańskim każdego i jest mniej ograniczeń (szarże są znacząco agresywniejsze). Istnieją różnice w sposobie zdobywania punktów i ich punktacji – na przykład w rugby należy położyć piłkę na polu punktowym, w futbolu amerykańskim wystarczy na nie wbiec. Piłka w rugby jest owalna i minimalnie większa; w futbolu amerykańskim posiada charakterystyczne wiązanie i jest zazwyczaj „ostrzej” zakończona. Boisko w futbolu amerykańskim jest mniejsze, bramka ma inny kształt i znajduje się za polem punktowym (w rugby przed nim). Zagranie snap jest podstawowym sposobem wznowienia gry i ma znacząco inne reguły niż młyn.
Do innych podstawowych różnic należą: W futbolu amerykańskim gra polega na blokowaniu zawodników przeciwnika, by zawodnik z piłką mógł przebiec jak największy dystans, zaś w rugby wolno atakować jedynie zawodnika z piłką, przez co gra jest spontaniczna jak w przypadku piłki nożnej. W futbolu amerykańskim zazwyczaj tylko jedna formacja (tu rozumiana jako grupa zawodników mająca jedno zadanie: atak, obronę itp.) jest na placu gry, przez co zawodnicy są bardziej wyspecjalizowani, natomiast w rugby zawodnicy muszą być bardziej uniwersalni (pewne ograniczenia dotyczą tylko młyna), gra jest płynna.