Historia naturalna Makrauchenia w zapisie kopalnym pojawiła się w późnym miocenie, około 7 milionów lat temu w Ameryce Południowej. Być może powstała ona z takich form jak Theosodon czy Promacrauchenia. Notoungulaty i litopterny były dwoma starymi grupami ungulatów, które pojawiły się tylko w Ameryce Południowej. Wiele z tych gatunków wymarło w czasie wielkiej wymiany po połączeniu obu Ameryk i pojawieniu się Przesmyku Panamskiego, kiedy to konkurencję z nimi rozpoczęły ssaki, w tym także kopytne, z Ameryki Północnej. Nielicznymi, które przetrwały, były m.in. właśnie makrauchenia, a poza nią także Windhausenia czy też takie ungulaty jak Toxodon oraz Mixotoxodon. Ostatnie kopytne pochodzące z Ameryki Południowej zakończyły swój byt wraz z końcem plejstocenu, podobnie jak wiele przedstawicieli fauny północnoamerykańskiej (mamuty, konie, wielbłądy, tygrysy szablozębne i naziemne leniwce). Być może rodzaj Macrauchenia był ostatnim w swojej grupie i jego wymarcie oznaczało wygaśnięcie linii.