Od 1433 do maja 1434 roku miasto było nieskutecznie oblegane przez husytów.

W latach 1599 i 1600 w czasie epidemii dżumy miasto pełniło funkcję tymczasowej stolicy Czech, ponieważ mieszkał tutaj cesarz Rudolf II Habsburg. Cesarz zbudował tu w 1606 roku „Cesarski Dom”, ale nigdy go nie używał.

Rozwój miasta zahamowała wojna trzydziestoletnia oraz zarazy. Podczas wojny trzydziestoletniej miasto w 1618 roku zostało zdobyte po oblężeniu przez wojska protestanckie Ernsta von Mansfelda i nie zostało odbite przez wojska cesarskie do 1621 roku. W 1633 roku wybitny cesarski dowódca Albrecht von Wallenstein miał w Pilźnie swoją kwaterę zimową. Oskarżony o zdradę i utratę wsparcia swojej armii, uciekł z miasta 23 lutego 1634 r. do Chebu, gdzie został zamordowany. W latach 1645–1649 cesarski dowódca miasta Jan van der Croon wzmocnił fortyfikacje Pilzna, dzięki czemu miasto nie zostało zaatakowane przez wojska szwedzkie. Miasto i region popierały podczas wojny cesarza i stronę katolicką. Po wojnie odbudowa poważnie zniszczone miasta i zaludnienia do wcześniejszego poziomu trwała aż do końca XVIII wieku. W XIX wieku nastąpił gwałtowny rozwój Pilzna, które stało się wielkim ośrodkiem przemysłu metalowego, a główną postacią tego okresu był Emil Škoda, właściciel huty żelaza.