W starożytności wyspa znana była z ożywionego ośrodka kultu Asklepiosa, a uważany za ojca medycyny Hipokrates urodził się tam ok. 460 r. p.n.e. i przy okręgu świątynnym tego bóstwa stworzył później sławną szkołę medyczną. Tradycje te upamiętnia rosnący w samym centrum miasta platan zwany „Drzewem Hipokratesa”, pod którym miał on według tradycji nauczać. W mieście znajduje się także Międzynarodowy Instytut oraz Muzeum Hipokratesa z położonymi opodal ruinami asklepiejonu.
Ważniejsze obiekty historyczne świątynia Afrodyty świątynia Herkulesa meczet Hasana Paszy Casa Romana świątynia Dionizosa odeon asklepiejon
Historia Wyspa została skolonizowana w II tysiącleciu p.n.e. przez Achajów, następnie w XI wieku p.n.e. przez Dorów. Dorowie zorganizowali Federację Ateńską, która dwukrotnie oparła się najazdom Persów. Miasto Kos zostało zbudowane w roku 366 p.n.e. Wyspa została następnie wcielona do rzymskiego imperium, a następnie cesarstwa bizantyjskiego. W roku 1302 została zajęta przez Wenecjan, którzy następnie sprzedali ją w 1314 joannitom. Ponad dwieście lat później, 6 stycznia 1523 Kos została podbita przez Turków. Panowanie Turcji trwało 400 lat, do wojny włosko-tureckiej, w wyniku której w 1912 roku Kos przeszła we władanie Włochów.