Kariera astronauty i praca w NASA 4 kwietnia 1966 – został członkiem piątej grupy astronautów NASA. Był pierwszym pilotem przyjętym do Korpusu Astronautów, który odbył loty na X-15 w kosmosie. Czerwiec 1968 – uczestniczył w eksperymencie 2TV-1. Był to test w komorze próżniowej prototypu modułu dowodzenia statku Apollo. W trzyosobowej załodze znajdowali się również Joseph Kerwin i Vance Brand. 1967–1972 – podczas realizacji programu Apollo w 1969 wchodził w skład naziemnej załogi wspierającej astronautów – członków misji Apollo 10. Następnie, w 1971, był pilotem modułu księżycowego w rezerwowej załodze ekspedycji Apollo 14. Rok później miał lecieć na Księżyc na pokładzie statku Apollo 17. Program jednak został skrócony i ponieważ misja ta miała być ostatnią wyprawą załogową na Srebrny Glob, Engle musiał ustąpić miejsca naukowcowi – geologowi Harrisonowi Schmittowi. 1976–1986 – Po rozpoczęciu realizacji programu Space Shuttle NASA korzystała z doświadczenia Engle'a, które zdobył podczas lotów na samolotach X-15. Przy budowie wahadłowca zastosowano prawie wszystkie systemy kontroli lotu X-15, służące do powrotu samolotu do atmosfery ziemskiej i lądowania.