Jako minister spraw zagranicznych działał na rzecz włączenia Cypru do Unii Europejskiej, a także uczestniczył przy rozwiązywaniu konfliktów na Bliskim Wschodzie.
12 grudnia 2004 premier Kostas Karamanlis z Nowej Demokracji zaproponował jego kandydaturę na stanowisko prezydenta Grecji po kończącym drugą kadencję Konstandinosie Stefanopulosie. W głosowaniu w Parlamencie Hellenów Karolos Papulias został wybrany na ten urząd 279 głosami deputowanych ND i PASOK-u (na 300 możliwych). Pierwszą kadencję rozpoczął 12 marca 2005. 3 lutego 2010 został wybrany na drugą kadencję, otrzymując 268 głosów. Poparli go ponownie parlamentarzyści PASOK-u i Nowej Demokracji, a także przedstawiciele prawicowej partii LAOS. Deputowani dwóch partii komunistycznych ponownie wstrzymali się od głosu. Zakończył pełnienie tej funkcji 13 marca 2015.
Odznaczenia i wyróżnienia Krzyż Komandorski z Gwiazdą Orderu Odrodzenia Polski (Polska, 1995)Postanowienie Prezydenta Rzeczypospolitej Polskiej z dnia 6 listopada 1995 r.