W czerwcu 2008 został wiceprzewodniczącym Komisji Europejskiej oraz komisarzem do spraw transportu, zastępując na tym stanowisku Franca Frattiniego, który objął urząd ministra spraw zagranicznych w czwartym rządzie Silvia Berlusconiego. W listopadzie 2009 ogłoszono, iż w nowej komisji José Barroso zostanie powołany na komisarza ds. przemysłu i przedsiębiorczości. Urzędowanie rozpoczął w lutym 2010 po głosowaniu w Parlamencie Europejskim, pozostał również wiceprzewodniczącym KE.
W 2014 z listy reaktywowanej Forza Italia ponownie uzyskał mandat posła do Parlamentu Europejskiego. W związku z tym w lipcu 2014 odszedł ze stanowiska w KE. 1 lipca 2014 został wybrany na wiceprzewodniczącego Parlamentu Europejskiego, a 17 stycznia 2017 został wybrany na nowego przewodniczącego Europarlamentu VIII kadencji, zastępując na tym stanowisku Martina Schulza. Jego kontrkandydatem w ostatniej turze głosowania był Gianni Pittella. Piastował to stanowisko do końca kadencji, tj. do 1 lipca 2019. W wyborach w tym samym roku z powodzeniem ubiegał się o reelekcję do PE IX kadencji.