Pięć lat później Effie poznała Johna Everetta Millais’a, któremu pozowała m.in. do obrazu Rozkaz uwolnienia jako wierna żona szkockiego rebelianta. Zbliżyli się do siebie jednak dopiero podczas wspólnego wyjazdu Ruskinów i Johna Everetta oraz jego brata Williama Millais’a do Szkocji. Młody malarz miał tam stworzyć zgodny z teoriami Ruskina portret swojego protektora. Millais i Effie zakochali się w sobie, a łączące ich uczucie skłoniło ją do opuszczenia męża. Przy wsparciu rodziny i wielu wpływowych przyjaciół wystąpiła o anulowanie swojego małżeństwa, co wywołało ogromny skandal wśród wiktoriańskiej opinii publicznej. Osiągnęła swój cel w 1854 r., a rok później poślubiła Johna Everetta. Na kilka lat opuścili oni Londyn i przenieśli się do Szkocji, skąd wrócili w roku 1862. Z ich związku urodziło się ośmioro dzieci.
Effie wielokrotnie pozowała artyście, np. ponownie jako wierna żona, tym razem brytyjskiego oficera, do dzieła Pokój zawarty. Skandal związany z unieważnieniem poprzedniego małżeństwa spowodował jednak wyłączenie jej z wielu aspektów życia publicznego – nie mogła przebywać w towarzystwie królowej, więc nie zapraszano jej na przyjęcia, na których królowa była obecna. Wcześniej bardzo aktywna towarzysko, cierpiała bardzo z tego powodu.