Po zamordowaniu sędziego Rocco Chinniciego przez mafię (29 lipca 1983), Falcone stanął na czele sztabu antymafijnego, składającego się z siedmiu sędziów śledczych. Sztab ten doprowadził do tzw. Maksiprocesu – największego w historii państwa włoskiego procesu wymierzonego w zorganizowaną przestępczość; akt oskarżenia przygotowało pięciu z nich.

To właśnie po rozmowie z Falcone (w roku 1984, w rok po ekstradycji z Brazylii), jeden ze skruszonych mafiosów (pentiti), Tommaso Buscetta, poprzysiągł zniszczyć mafię swoimi zeznaniami.

Buscetta miał powiedzieć do sędziego: Niech pan uważa! Najpierw spróbują zgładzić mnie, a potem rzucą się na pana, aż wreszcie im się to uda.

W marcu 1981 Giovanni Falcone został dyrektorem Wydziału Spraw Karnych Ministerstwa Sprawiedliwości w Rzymie.

Jako jeden z niewielu śledczych uderzył w najczulszy punkt mafii sycylijskiej – konta bankowe. Potrafił odróżnić brudne od czystych pieniędzy.