W trakcie pobytu w portugalskiej stolicy wraz z kilkoma innymi afrykańskimi studentami opracował teorie polityczne dotyczące kolonializmu i ruchu wyzwoleńczego. Po ukończeniu studiów w 1950 roku powrócił do Afryki i został zatrudniony przez władze kolonialne jako agronom. Zajmował się rolnictwem i gospodarką leśną. Początek lat 50. spędził, pracując w Gwinei Portugalskiej.
Po powrocie do niej podjął działalność niepodległościową. Początkowo zamierzał doprowadzić do upadku kolonializmu dostępnymi, legalnymi środkami. Stanowisko zmienił po wyjeździe do Angoli w 1955 roku (również tam pracował jako agronom), gdzie nawiązał kontakt z tamtejszymi nacjonalistami. We wrześniu 1956 roku znalazł się w gronie pięciu współzałożycieli Afrykańskiej Partii Niepodległości Gwinei i Wysp Zielonego Przylądka (PAIGC). Wśród członków założycieli PAIGC znalazł się między innymi jego brat Luís i Aristides Pereira. Celem partii było wyzwolenie Gwinei Portugalskiej i Wysp Zielonego Przylądka spod rządów kolonialnych. W grudniu tego samego roku ponownie udał się do Angoli, gdzie uczestniczył w formowaniu Ludowego Ruchu Wyzwolenia Angoli (MPLA). Cabral został członkiem tejże organizacji. W 1957 roku wziął udział w paryskim spotkaniu dotyczącym dekolonizacji Afryki portugalskiej.