Znał kilkanaście języków, co pozwoliło mu rozwijać zainteresowanie filozofią świata islamu oraz filozofią i magią żydowską. Mimo platońskiej atmosfery otaczającej jego życie i pisma, wielu badaczy (zwłaszcza współczesnych) podkreśla, że w samej jego myśli jest wiele lub nawet więcej wątków arystotelesowskich niż platońskich, powstałych dzięki łączności z arystotelizmem padewskim. Pozostawał w bliskich stosunkach z najwybitniejszymi uczonymi swoich czasów, zrzekł się księstwa Mirandoli, by móc całkowicie poświęcić się nauce, próbował zorganizować w Rzymie zjazd wszystkich uczonych. Pico był także bliskim przyjacielem Savonaroli – pod jego wpływem został na łożu śmierci dominikaninem, wcześniej rozdając swoje bogactwa.
Jego najbardziej znanym dziełem jest mowa De hominis dignitate (O godności człowieka), która została uznana za manifest humanizmu. Przypisuje się mu stworzenie pojęcia „osobowości”, a także stwierdzenie, że nauka może uznać za prawdziwe tylko to, co można sprawdzić i zademonstrować. Autor pojęcia homo faber i sławnej sentencji każdy jest kowalem swojego losu, która jasno pokazuje, że renesansowego elitarystycznego pojęcia godności człowieka, która promuje rozwój indywidualny, nie należy mylić z naturalistyczną koncepcją Oświecenia, przyznającą jednakową godność każdemu.