Karimov podejmował wszelkie możliwe środki, aby zapobiec przejęciu władzy w państwie przez skrajne organizacje islamskie. W tym celu prowadzone były działania mające na celu niszczenie aktywności tych organizacji, z prewencyjnymi aresztowaniami i brutalnymi metodami śledztwa włącznie. W 2001 roku Karimov naraził się islamskim fundamentalistom, pozwalając Stanom Zjednoczonym na korzystanie z uzbeckiej przestrzeni powietrznej i obecność amerykańskich kontyngentów wojskowych służących do wsparcia działań w Afganistanie. Uzbeckie władze zastrzegły równocześnie, iż mogą to być wyłącznie oddziały pomocnicze i humanitarne, unikając w ten sposób oskarżeń o udzielenie Amerykanom bazy wypadowej do rozpoczęcia wojny napastniczej. To właśnie z terytorium Uzbekistanu Związek Radziecki napadł na Afganistan w 1979 roku. W swej polityce zagranicznej Karimov zręcznie lawirował pomiędzy Rosją a Stanami Zjednoczonymi, nie dopuszczając do pełnego uzależnienia się od żadnego z nich.