Wojna z Kartaginą Prowadzona przez niego polityka wobec fenickich kolonii na Sycylii doprowadziła do wybuchu wojny z Kartaginą w 312 p.n.e. W 311 p.n.e. został oblężony w Syrakuzach przez armię dowodzoną przez Hamilkara, a kartagińska flota zablokowała miasto od strony morza. Latem 310 p.n.e. podjął desperacki plan przeniesienia wojny na teren przeciwnika – zostawiwszy miasto, przełamał blokadę morską i zdołał wraz z okrętami przedostać się do Afryki. Mimo szeregu odniesionych zwycięstw i zasileniu jego armii przez Libijczyków, ze swoimi siłami nie mógł myśleć o zagrożeniu samej Kartaginie, a odesłanie części wojsk Hamilkara do Afryki nie przyniosło oczekiwanej zmiany sytuacji na SycyliiA. Ziółkowski twierdzi, że odwołanie części armii kartagińskiej spod Syrakuz, było bezpośrednim celem wyprawy Agatoklesa i w tej sytuacji mógł uważać, że odniósł sukces. Dalsze działania wojenne w Afryce miałyby być podyktowane zmianą celu – chęcią zdobycia Kartaginy. Patrz: Ziółkowski, s. 602. Swoje wsparcie w walce z Kartaginą zaoferował rządzący Cyrenajką Macedończyk Offelas, który przybył do obozu Agatoklesa z silną armią najemników. Jednak wodzowie poróżnili się, Ofellas został zabity, a Agatokles wcielił jego oddziały do swojej armii.