Od wiosny 1820 roku geologiczna ekspedycja Cassa, która wyruszyła z Detroit, przemierzyła 2000 mil wzdłuż jeziora Huron i Jeziora Górnego, na zachód od Missisipi, w dół rzeki do dzisiejszego stanu Iowa, a następnie powróciła do Detroit wzdłuż brzegu jeziora Michigan.
Głównym celem ekspedycji było odkrycie źródeł rzeki Missisipi oraz rozstrzygniecie kwestii granicy pomiędzy Stanami Zjednoczonymi a Kanadą Brytyjską. Ekspedycja błędnie ustaliła, że jezioro Cass jest źródłem Missisipi. W 1821 roku Schoolcraft opublikował sprawozdanie z podróży A Narrative Journal of Travels Through the Northwestern Regions...to the Sources of the Mississippi River.
W tym samym roku Schoolcraft uczestniczył w innej ekspedycji rządowej badającej terytorium Illinois, Indiana i Ohio.
Badania etnologiczne Od 1822 roku Schoolcraft rozpoczął swoje badania etnologiczne. Uzyskał stanowisko agenta do spraw kontaktów z plemionami indiańskimi (ang. Indian agent) żyjącymi w północnych rejonach Michigan, Wisconsin oraz Minnesoty. Siedzibą urzędu początkowo było miasto Sault Ste. Marie (Michigan), a następnie Wyspa Mackinac. W tym samym roku ożenił się z Jane Johnston (Ozha-guscoday-way-quay), córką irlandzkiego handlarza skór i Indianki z plemienia Odżibwejów, córki wodza Chippewa Wauba Ojeega.