W okresie 1954–1956 pracował jako redaktor w Państwowym Wydawnictwie Naukowym.

W październiku 1956 został członkiem KC PZPR. Od listopada tego samego roku do 1957 kierował Wydziałem Organizacyjnym KC. W latach 1957–1970 sprawował funkcję sekretarza KC, a od 1959 do 1970 członka Biura Politycznego KC. W latach 1956–1957 ponownie pełnił również funkcję podsekretarza stanu w Ministerstwie Sprawiedliwości. Od 1963 do 1970 przewodniczył Komisji Ideologicznej KC PZPR. Był wicemarszałkiem Sejmu II, III, IV i V kadencji oraz przewodniczącym klubu poselskiego PZPR (kadencje II–IV). W Sejmie Ustawodawczym przewodniczył Komisji Nadzwyczajnej do Zbadania Sprawy Ucieczki Posła Mikołajczyka i Towarzyszy, a w II kadencji Komisji Mandatowo-Regulaminowej. W latach 1958–1971 członek prezydium Ogólnopolskiego Komitetu Frontu Jedności Narodu. Był najbliższym współpracownikiem Władysława Gomułki, nieoficjalnie nazywano go drugą osobą w państwie. Pod jego wpływem i namową, Władysław Gomułka podjął decyzję o zdjęciu Dziadów ze sceny Teatru Narodowego w Warszawie w styczniu 1968, co doprowadziło do antysemickiej czystki w marcu. Wcześniej w 1966 Zenon Kliszko wygłosił w Krakowie niepubliczny wykład dla historyków, w którym pojawiły się wątki antyżydowskie. W czerwcu 1968 wszedł w skład Komitetu Honorowego obchodów 500.