Chociaż po udanym Mundialu 2010 pojawiły się informacje, że Urugwajczyk jest bliski podpisania kontraktu z ArsenalemKanonierzy.com: Muslera wzmocni Arsenal? (Dostęp 31 sierpnia 2010), pozostał w Rzymie i rozpoczął przygotowania do kolejnego sezonu z Lazio. Ponownie wygrał rywalizację z Bizzarrim i Bernim, i stał się ważną częścią defensywy (razem z nim tworzyli ją najczęściej Ștefan Radu, Stephan Lichtsteiner, André Gonçalves Dias i Giuseppe Biava) zespołu, który po rundzie jesiennej zajmował w Serie A trzecie miejsce, ze stratą sześciu punktów do lidera. Lazio zanotowało między innymi zwycięstwo z mistrzem kraju Interem Mediolan (3:1) i remis z Milanem (1:1). W rundzie wiosennej klub grał już nieco słabiej, a ostatecznie na koniec sezonu 2010–11 zajął piąte miejsce, dzięki czemu wywalczył prawo do gry w rozgrywkach Ligi Europejskiej.