Został powołany do reprezentacji Hiszpanii na Mistrzostwa Europy 2000.
Z Realem Madryt wygrywał ligę hiszpańską w latach 2001, 2003, 2007, 2008 i 2012. W trakcie sezonu 2001/2002 stracił miejsce w bramce na rzecz Césara Sáncheza. Do podstawowego składu wrócił, gdy Sánchez doznał kontuzji w trakcie finałowego meczu Ligi Mistrzów przeciwko Bayerowi 04 Leverkusen. Casillas zagrał w ostatnich minutach spotkania wygranego przez Real 2:1, zdobywając drugi w karierze Puchar Mistrzów. Wybronił kilka groźnych sytuacji w spotkaniu, stając się bohaterem klubu. Łącznie zagrał w 16 sezonach Ligi Mistrzów, grając łącznie w 177 spotkaniach rozgrywek.
Od sezonu 2002/2003 do sezonu 2011/2012 opuścił zaledwie dziewięć spotkań ligowych.
2 kwietnia 2006 w meczu ligowym przeciwko FC Barcelonie po raz pierwszy był kapitanem Realu Madryt. 14 lutego 2008 podpisał z Realem nowy kontrakt do końca sezonu 2016/2017.
24 stycznia 2013 ucierpiał w ćwierćfinałowym spotkaniu o Puchar Króla, a w 17. minucie meczu zszedł z boiska ze złamaniem śródręcza, do którego doszło w zamieszaniu podbramkowym, kiedy to został przypadkowo kopnięty przez kolegę z zespołu Álvaro Arbeloę.