Na początku XIX w. w Karlsruhe zebrał się pierwszy współczesny parlament w Niemczech. Wiosna Ludów w 1848 i rewolucja w 1918 r. miały w samym mieście stosunkowo łagodny przebieg.
W 1916 r. w mieście nastąpił pierwszy w historii nalot bombowy na cele wyłącznie cywilne – francuskie samoloty zaatakowały miasto w odwecie za wcześniejszy nalot na zakłady w Bar-le-Duc. Głównym celem był m.in. namiot cyrkowy przy jednej z głównych ulic – Ettlinger Straße. W wyniku bombardowania oraz paniki zginęło 85 dzieci i 34 dorosłych, a 169 osób odniosło rany.
Po I wojnie światowej, na skutek utraty Alzacji przez Niemcy, miasto podupadło gospodarczo. W II wojnie światowej miasto zostało silnie zniszczone przez nocne bombardowania alianckie, ze względu na charakterystyczny rzut stanowiło łatwy cel i punkt orientacyjny dla lotnictwa. Szczególnie ucierpiało zabytkowe centrum miasta.
Po wojnie miasto znalazło się w amerykańskiej strefie okupacyjnej. Szybko przystąpiono do odbudowy. Nastąpił znaczny rozwój gospodarczy miasta. Powojenny przyrost liczby mieszkańców wynosi około 100 tys. i jest związany także z napływem przesiedleńców, głównie ze Śląska. Powstały dzielnice Waldstadt i . Do 1995 w mieście znajdował się duży garnizon amerykański z lotniskiem wojskowym.