Jako pierwszy w Nowym Jorku podjął handel z Chinami, przy czym głównym przedmiotem tego handlu były futra. Jego dochody były jednak limitowane cenami narzucanymi przez Kompanię Zatoki Hudsona i Kompanię Północno-Zachodnią z siedzibą w Montrealu. W związku z tym wykorzystał Zakup Luizjany z roku 1803 i ekspedycję Lewisa i Clarka w nieznane zupełnie obszary północnego zachodu dzisiejszych Stanów Zjednoczonych dla stworzenia faktorii handlowej, która mogłaby pozyskiwać futra w pobliżu wybrzeży Pacyfiku i wysyłać cenne futra wprost do Chin.
Astoria W kwietniu 1808 roku, pod egidą prezydenta Thomasa Jeffersona, Astor założył American Fur Company. Planował założenie łańcucha faktorii handlowych wzdłuż szlaku Lewisa i Clarka, przy czym ostatnią z nich byłaby faktoria u ujścia rzeki Kolumbia do Pacyfiku w dzisiejszym stanie Oregon. Filiami kompanii miały być Pacific Fur Company (czerwiec 1810) i Southwest Fur Company (czerwiec 1811). Zadaniem pierwszej z nich było utworzenie faktorii Astoria na pacyficznym wybrzeżu Oregonu w pobliżu ujścia Kolumbii, gdzie Lewis i Clark zimowali w roku 1805. W tym samym czasie Astor wszedł w porozumienie z kanadyjskimi kompaniami futrzarskimi w sprawie zaopatrywania ich faktorii w terenie.