12 lutego 2005 został oficjalnie mianowany kandydatem PRI na to stanowisko. W czasie kampanii wyborczej przedstawił swój program polityczny w postaci 608 zobowiązań, które podpisał w obecności notariusza. Obejmowały one zobowiązania rozbudowy infrastruktury, budowy nowych dróg, poprawy funkcjonowania transportu publicznego, budowy nowych placówek zdrowotnych i polepszenia sytuacji w służbie zdrowia oraz poszerzenia świadczeń socjalnych. W wyborach 3 lipca 2005 uzyskał 47,6% głosów poparcia. Pokonał kandydatów partii PAN i PRD, którzy zdobyli po 24% głosów. Urząd objął 15 września 2005.
Urząd gubernatora zajmował do 15 września 2011, kiedy po wyborach z lipca 2011 zastąpił go Eruviel Ávila Villegas, również z PRI. W tym czasie Peña Nieto rozpoczął już przygotowania do ubiegania się o nominację partyjną w wyborach prezydenckich w 2012.