Pierwotnie relikwia Krwi Pańskiej znajdowała się w wykonanym dla niej ostensorium (rodzaj relikwiarza) w kształcie krzyża, wykonanym po 1270 r. W 1499 rada miasta Rothenburga z ówczesnym burmistrzem Erhartem Harscherem podjęła decyzję wzniesienia specjalnie dla relikwii nowego monumentalnego ołtarza. Pracę polecono pochodzącemu z Heilbad Heiligenstadt i prowadzącemu w Würzburgu swój wielki warsztat Tilmanowi Riemenschneiderowi, z którym 15 kwietnia 1501 zleceniodawcy dzieła podpisali kontrakt na wykonanie dzieła. 8 maja 1502 uroczyście umieszczono Krew Chrystusa na zwieńczeniu nowego retabulum ołtarzowego, choć prace przy ołtarzu nadal trwały do 1505. Zważywszy na miejsce, znaczenie relikwii, oraz wielkość dzieła artysta otrzymał niewielką zapłatę – 60 guldenów. Prawdopodobnie było to zależne od monochromii snycerki, pozbawionej jakiejkolwiek dekoracji malarskiej. Po reformacji we Frankonii miała miejsce wojna chłopska, w której Tilman Riemenschneider opowiedział się po stronie buntowników, co przypłacił torturami i więzieniem w twierdzy Marienberg; co więcej, wiedząc o zdolnościach artystycznych Tilmana, Konrad von Thüngen – ówczesny arcybiskup Würzburga – polecił połamać artyście ręce.