Kiedy lord Derby sformował w 1858 r. swój drugi gabinet, jego syn został w nim ministrem kolonii. Wkrótce został przewodniczącym Rady Kontroli. Po wprowadzeniu w 1858 r. bezpośredniego zarządu Korony nad Indiami, lord Stanley został pierwszym ministrem ds. Indii. Pozostał na tych stanowiskach do upadku rządu w 1859 w 1866 r., w trzecim rządzie swojego ojca, Stanley został ministrem spraw zagranicznych. W 1867 r. doprowadził do powszechnego uznania neutralności Luksemburga. Ministrem spraw zagranicznych był do 1868 r. i następnie w latach 1874–1878. W tym drugim okresie zajmował się m.in. sprawą akcji Kompanii Kanału Sueskiego.
Od 1869 r., jako 15. hrabia Derby, zasiadał w Izbie Lordów. 5 lipca 1870 r. poślubił lady Mary Sackville-West (zm. 6 grudnia 1900), córkę George’a Sackville’a-Westa, 5. hrabiego De La Warr, i lady Elizabeth Sackville, córki 3. księcia Dorset. Małżonkowie nie mieli razem dzieci.