8 grudnia 1919 odbył się uroczysty ingres bp. Piotra Mańkowskiego do katedry. 27 kwietnia 1922 Sowieci ograbili skarbiec katedralny. 14 maja 1936 władze radzieckie zamknęły świątynię i urządziły w niej muzeum. Przejściowo była czynna od lata 1941 do 4 czerwca 1945. W latach 1946–1990 w kościele mieściło się muzeum ateizmu. 13 czerwca 1990 został zwrócony wiernym, a 29 czerwca odprawiono pierwszą mszę świętą. Świątynia została odnowiona dzięki wysiłkom jej proboszcza, ks. Romana Twaroga. Kapituła katedralna w Kamieńcu Podolskim nie została wznowiona.
Krypta W krypcie katedry zostali pochowani m.in.K. Iwanicki, Katedra w Kamieńcu, Warszawa 1930, s. 28.: Jan Dembowski, biskup kamieniecki Mikołaj Dembowski, biskup kamieniecki Bartłomiej Giżycki, kasztelan wyszogrodzki Mikołaj Górski, biskup kamieniecki Michał Kuczyński, komendant Kamieńca (i żona Anna z Ellbertów) Franciszek Mackiewicz, biskup kamieniecki Jan de Witte, komendant twierdzy (i żona Marianna z Lubońskich) biskupi odnowionej diecezji po 1991 roku: Jan Olszański, Jan