Monaster zaczął ponownie dobrze prosperować po nabyciu nowych majątków ziemskich w 1504, a następnie po nadaniach ziemskich udzielonych przez Zygmunta Starego. Po zawarciu w 1596 unii brzeskiej monaster został przekazany Kościołowi greckokatolickiemu i stanowił siedzibę pierwszych trzech jego metropolitów – Michała Rahozy, Hipacego Pocieja i Józefa Rutskiego. Grekokatolicy porzucili monaster w 1623, po utopieniu przez kozaków ihumena klasztornego Antoniego Hrehowycza. W 1635 obiekt na nowo przejęli prawosławniTHE VYDUBYTSKYI MONASTERY:A KYIV LANDMARK WORTHY OF ATTENTION, Ukraine Weekly. Monaster znajdował się pod szczególną opieką hetmanów kozackich i miejscowych arystokratów. W 1695 Iwan Mazepa specjalnym rozkazem przyznał mnichom ochronę wojskową, zaś hetman Danyło Apostoł współfinansował jego rozbudowę i budowę dzwonnicy. Wreszcie w XVIII w. Cyryl Razumowski nadał monasterowi dodatkowe posiadłości ziemskie.
W końcu XIX w. mnich z monasteru, Jonasz, założył na Górze Zwierzynieckiej filialny skit Monasteru Wydubickiego, który następnie stał się samodzielnym monasterem Trójcy Świętej.