Prezydent Warszawy 28 grudnia 2005 została ogłoszona przez Platformę Obywatelską kandydatką w wyborach samorządowych w 2006 na stanowisko prezydenta Warszawy. W pierwszej turze wyborów zajęła 2. miejsce, uzyskując 34,47% poparcia – 145 329 głosów. W drugiej turze pokonała Kazimierza Marcinkiewicza, uzyskując 53,18% poparcia. W związku z wyborem na urząd prezydenta Warszawy wygasł jej mandat poselski.. 2 grudnia 2006 została zaprzysiężona na urząd prezydenta Warszawy. W 2007 wojewoda mazowiecki Jacek Sasin wydał zarządzenie zastępcze wygaszające mandat prezydent Hanny Gronkiewicz-Waltz z powodu niezłożenia w terminie oświadczenia o prowadzeniu działalności gospodarczej przez męża, które to zarządzenie zostało jednak uchylone przez Wojewódzki Sąd Administracyjny w Warszawie z powodu niekonstytucyjności przepisów, na podstawie których zostało ono wydane. W 2010 zdecydowała się ubiegać o reelekcję. Wygrała już w pierwszej turze wyborów, uzyskując 53,67%. W 2014 Hanna Gronkiewicz-Waltz po raz kolejny wystartowała z ramienia PO w wyborach na prezydenta Warszawy. W pierwszej turze poparło ją 47,2% głosujących. W drugiej turze pokonała kandydata PiS Jacka Sasina z wynikiem 58,64% głosów, uzyskując tym samym reelekcję na kolejną kadencję. W wyborach w 2018 nie ubiegała się o reelekcję, kończąc urzędowanie 22 listopada tegoż roku.