Zofii, na wzór Konstantynopola.
Wezwanie nadane świątyni sygnalizowało polityczne ambicje książąt połockich. Obiekt był katedrą prawosławnej eparchii połockiej, która w 1411 r. uzyskała status archieparchii (arcybiskupstwa). W książęcym okresie historii miasta na placu przed katedrą odbywały się wiecze – staroruskie zgromadzenia (protodemokratyczna tradycja) podejmujące najważniejsze decyzje polityczne ze społecznością miasta. W cerkwi znajdowało się skryptorium i legendarna biblioteka połocka. Co najmniej do końca XV w. sobór był najważniejszym symbolem miasta, o czym świadczył napis na miejskiej pieczęci: Pieczęć Połocka i św. Zofii.
W czasach przynależności Połocka do Rzeczypospolitej dokonano przebudowy obiektu w celach obronnych, zachował on jednak funkcje sakralne. W 1563 r. miasto zostało zdobyte przez wojska cara moskiewskiego Iwana IV Groźnego i znajdowało się pod okupacją aż do wyzwolenia przez Stefana Batorego w 1579 r. W wyniku wojny litewsko-moskiewskiej sobór został poważnie uszkodzony i stał w ruinie aż do początku XVII stulecia.