Staje przed obliczem króla, zdając relację z wyprawy Pizarra. Uzyskał wówczas prawa do dalszych podbojów w imię hiszpańskiej monarchii. 1537 – otrzymuje tytuł gubernatora Kuby 1539 – zorganizował wielką wyprawę w celu podboju Florydy, która w świetle ówczesnej wiedzy geograficznej równoznaczna była z większością kontynentu Ameryki Północnej na północ od Meksyku. W skład wyprawy wchodziło ponad 600 żołnierzy, duchownych i poszukiwaczy skarbów, zebranych na pokładach 10 statków. 30 maja 1539 r. wyprawa wylądowała w okolicach współczesnego miasta Bradenton (Tampa Bay) na Florydzie. Przez kolejne cztery lata wyprawa de Soto zbadała tysiące kilometrów kwadratowych terenów dzisiejszych stanów Floryda, Georgia, Karolina Południowa, Alabama, Missisipi, Arkansas, Oklahoma, Luizjana i Teksas. Najpierw wyprawa udała się na północ. Po przekroczeniu Appalachów wyprawa zwróciła się na zachód docierając do Missisipi w okolicy dzisiejszego miasta Memphis. Następnie udała się w górę rzeki Arkansas. Oficjalnie celem wyprawy była kolonizacja Ameryki i uczynienie z niej kolonii hiszpańskiej. Wyprawa bezskutecznie poszukiwała złota i bogatych cywilizacji podobnych do meksykańskich i południowoamerykańskich.