W latach 1558–1626 na gotyckich piwnicach dwóch rozebranych kamienic wzniesiono obok katedry kościół Matki Boskiej Łaskawej wraz z klasztorem i kolegium jezuitów. To ważny moment w dziejach ulicy, ponieważ do tego czasu Świętojańską zwano ulicę Jezuicką.
W wieku XVIII na miejscu przesmyku wiodącego ku ul. Piwnej wzniesiono niewielką, jednoosiową kamieniczkę; w tym czasie też wiele kamienic przy ulicy przebudowano, nadając ich fasadom cechy barokowe.
Pod nr. 1 działał w tym okresie sklep zegarmistrzowski Gugenmusów, sławny w całej Starej Warszawie; niewielką uliczkę bez nazwy pomiędzy kolegiatą Świętego Jana a kościołem Matki Boskiej Łaskawej wiodącą pierwotnie ku ul. Jezuickiej zabudowano niewielkim domkiem mieszczącym dwa sklepy i mieszkanie.
W końcu XVIII stulecia Świętojańska była najludniejszą ulicą Starego Miasta; liczyła około 1100 mieszkańców. Kolejne stulecie przyniosło pauperyzację ulicy; zamieszkujących tu dotąd duchownych, złotników i kupców zastąpili niezamożni rzemieślnicy, szewcy i urzędnicy niskiego szczebla.