Papież popadł także w konflikt ze swoim dawnym protektorem, królem Alfonsem V – konsekwencją tegoż sporu było przekazanie korony królestwa Aragonii i Neapolu (po śmierci króla) bratankowi Kaliksta.
Kalikst III praktycznie nie wykazywał zainteresowania sztuką, w porównaniu z jego poprzednikiem Mikołajem V. Nie było to jednak powodowane ignorancją papieża, ale ogromnymi wydatkami na organizowanie krucjaty, a także obsypywaniem dobrami krewnych. Papież nie stronił od nepotyzmu: powołał swojego siostrzeńca kardynała Luisa Juana Milę na gubernatora Zamku św. Anioła i prefekta Rzymu, a drugiego siostrzeńca, kardynała Rodriga Borgię na wicekanclerza Kurii Rzymskiej. Ponadto kreował kardynałami dwóch bratanków, którzy mieli zaledwie po dwadzieścia kilka lat.
Przywiązywał dużą wagę do odbudowy Rzymu, który był wówczas w dużym stopniu zrujnowany i wyludniony. Na jego rozkaz wybrukowano Campo de’ Fiori, co było częścią renowacji zaniedbanej dzielnicy miasta.
Był pierwszym papieżem pochodzącym z Hiszpanii, z tego powodu był nielubiany przez włoskie rodziny arystokratyczne z Rzymu (np. Orsini, Colonna).