W 2001 r. osiągnęła II rundę Sydney International i czwartą Australian Open, w której przegrała z Lindsay Davenport. Potem dotarła do ćwierćfinału zawodów w Scottsdale oraz finału Indian Wells, gdzie pokonała ją Serena Williams 4:6, 6:4, 6:2. We wcześniejszej fazie tego turnieju wyeliminowała Justine Henin i Martinę Hingis. W Miami odpadła w IV fazie rywalizacji. Przed French Open wystąpiła w trzech turniejach na kortach ziemnych. Najdalej dotarła w chorwackim Bol (półfinał), w Berlinie poniosła porażkę w pierwszym spotkaniu z Anne Kremer, a w Rzymie przegrała w II rundzie.
Po wcześniejszych nieudanych występach dotarła do półfinału French Open, w którym wygrała z Justine Henin 2:6, 7:5, 6:3 i osiągnęła swój pierwszy wielkoszlemowy finał w grze pojedynczej, triumfowała w nim jednak jej rywalka Jennifer Capriati. Mecz zakończył się po 2 godzinach i 21 minutach walki wynikiem 6:1, 4:6, 10:12, a trzeci set był najdłuższym w historii kobiecych finałów w tej imprezie.
Następnie Clijsters dotarła do finału UNICEF Open, gdzie pokonała ją Henin, i ćwierćfinału Wimbledonu. W Knokke-Heist przegrała w półfinale z Irodą Tulyaganovą.