W latach 1911–1913 w związku ze sprawowaniem dowództwa nad 1 Regimentem w miejscowej Brygadzie Huzarów Śmierci w dzielnicy mieszkał pruski następca tronu Wilhelm. W 1916 otwarto ewangelicki kościół przy ul. Mickiewicza (Bärenweg), w 1917 – w dawnym Zakładzie dla Niewidomych im. Wilhelma i Augusty – zakład dla ociemniałych żołnierzy przy ul. Do Studzienki (Heiligenbrunnerweg). W 1924 przy ul. Legionów otwarto przeniesioną w 1924 z Gdańska Szkołę Nawigacyjną, której budynek, znajdujący się w osi pl. Wybickiego, wieńczy charakterystyczna wieża obserwatorium (pierwotnie astronomicznego, następnie meteorologicznego). W 1929 torowisko tramwajowe przy ul. Szymanowskiego i Zamenhofa zostało przełożone na nowo powstałą ul. Wojska Polskiego. We Wrzeszczu w 1927 urodził się i mieszkał (przy ul. Lelewela, ówczesnej Labesweg) niemiecki pisarz, laureat literackiej Nagrody Nobla Günter Grass.
W okresie międzywojennym we Wrzeszczu znajdowało się jedno z największych skupisk Polaków w Gdańsku, w tym polska dzielnica określana jako Polenhof. Istniały polskie parafie katolickie (1925 – parafia św. Stanisława), działał polski klub sportowy KKS Gedania.