W okresie walk gwelfów z gibelinami Perugia stała po stronie gwelfów.
Miasto było świadkiem kilku konklawe: wybierano tu papieżami Honoriusza II (1124), Honoriusza IV (1285), Celestyna V (1294) i Klemensa V (1305).
W 1308 w Perugii, na mocy bulli papieża Klemensa V powołano w mieście uniwersytet.
W czasach Cola di Rienzi miasto wysłało do niego swych przedstawicieli, aby złożyć mu wyrazy szacunku, odmówiło też dostarczenia papiestwu kontyngentu pieniężnego i wojskowego przeciw niemu.
W XV wieku władzę nad miastem przejęła rodzina Baglioni. Skończyło się to dla miasta i rodu Baglionich tragicznie – w wyniku ustawicznych zatargów z papiestwem dwóch członków rodu zostało zabitych, a miasto zdobyte i splądrowane przez wojska legata papieskiego w roku 1534. Sześć lat później rozpoczęto budowę górującej nad miastem cytadeli Rocca Paolina, mającej być przestrogą dla niesfornych mieszkańców.
W roku 1797 Perugia była zajęta przez wojska francuskie. W latach 1832, 1838 i 1854 nawiedzały ją trzęsienia ziemi.