Przez cały czas utrzymywał jednocześnie stolicę Benewentu, a w 1715 został subdziekanem Kolegium Kardynałów.
Jako kardynał zasiadał w następujących kongregacjach Kurii Rzymskiej: Kongregacji ds. Soboru Trydenckiego (1672–1724, w tym w latach 1673–1675 jako prefekt) Kongregacji ds. Biskupów i Zakonników (1672–1724) Kongregacji ds. Odpustów i Świętych Relikwii (1672–1724) Kongregacji ds. Obrzędów (1675–1724) Kongregacji ds. Kościelnych Immunitetów (1684–1724) Kongregacji ds. Egzaminowania Biskupów (1690–1721) Kongregacji Świętego Oficjum Inkwizycji (1691–1724) Kongregacji ds. Wizytacji Apostolskich (1720–1724)
Wybór na papieża Brał udział we wszystkich kolejnych konklawe – w 1676, 1689, 1691, 1700 i 1721. Konklawe 1724 po śmierci Innocentego XIII nie mogło przez dziewięć tygodni wyłonić nowego papieża wskutek starć frakcji hiszpańskiej, francuskiej i prohabsburskiej. Kardynał Orsini, kandydat kompromisowy, został wybrany 29 maja 1724 i wzbraniał się przed przyjęciem decyzji konklawe, ostatecznie przekonał go przełożony zakonu dominikanów. Orsini przyjął początkowo imię Benedykta XIV, zmienił je jednak na Benedykt XIII (inny Benedykt XIII, Pedro da Luna, był antypapieżem na przełomie XIV i XV wieku). Wybór imienia był poświęcony innemu dominikaninowi na tronie papieskim, Benedyktowi XI (zmarłemu w 1304).