Pontyfikat Niewykluczone, że stan zdrowia stał się także ważnym argumentem dla elektorów na konklawe 1721, którzy po długich i trudnych wyborach (w których nie zabrakło ekskluzywy cesarza) zdecydowali się na kompromisowego, a zarazem „przejściowego” papieża. Kardynał Conti został wybrany 8 maja 1721 i przyjął na cześć Innocentego III imię Innocentego XIII. 18 maja 1721 odbyła się koronacja nowego papieża, a 16 listopada 1721 uroczysty ingres do bazyliki laterańskiej.

Innocenty XIII natychmiast postanowił naprawić relacje z mocarstwami europejskimi i przekazał w lenno cesarzowi Karolowi VI królestwo Neapolu i Sycylii. Musiał także pójść na kolejne ustępstwa wobec cesarza i oddać we władanie jego protegowanemu księstwo Parmy i Piacenzy, a także zaakceptować „monarchię sycylijską”. Papież zyskał także przychylność regenta Francji, Filipa Orleańskiego dzięki pożądanej nominacji kardynalskiej dla pierwszego ministra Guillaume'a Dubois. Poparł także Jakuba Stuarta, jako pretendenta do tronu brytyjskiego – wsparł go finansowo, a także obiecał wypłacenie mu 10 000 dukatów, za przywrócenie katolicyzmu. mały|246x246px|Grób Innocentego XIII w Grotach Watykańskich Pontyfikat Innocentego stał pod znakiem niechęci do jezuitów. Kiedy dowiedział się, że nie przestrzegają oni zakazu używania tzw.