Papież cieszył się poparciem króla Francji Ludwika XIV i zdecydowanie zwalczał jansenizm – 8 września 1713 wydał bullę Unigenitus, w której potępił 101 tez jansenistycznego pisarza Quesnela. 28 sierpnia 1718 obłożył jansenistów ekskomuniką. Jansenizm we Francji został praktycznie całkiem zlikwidowany, jednak nadal rozwijał się w Niderlandach, gdzie doszło do zerwania z Kościołem Rzymskim w 1723 roku.
Papież Klemens aktywnie zajmował się działalnością misyjną. Popierał misje, zakładał w Rzymie kolegia misyjne, jednak wydał także decyzję, która wywołała negatywne skutki. W listopadzie 1704 zatwierdził zakaz Świętego Oficjum, dotyczący używania przez jezuitów tzw. rytu chińskiego (nawiązującego w obrzędach do tradycji konfucjańskich). Skutkiem decyzji papieża były prześladowania katolików w Chinach i likwidacja wielu misji, mimo to zakaz utrzymał się aż do XX w. (zniósł go dopiero Pius XII w 1939).
Kreował 69 kardynałów, na piętnastu konsystorzach. mały|Grób Klemensa XI Pontyfikat Klemensa XI, zazwyczaj negatywnie oceniany przez historyków, był jednym z dłuższych w historii, trwał ponad 20 lat. Papież zmarł 19 marca 1721 i został pochowany w bazylice watykańskiej (serce złożono w podziemiach kościoła SS.