W latach 1644–1652 był nuncjuszem w Neapolu. W 1655 Kolegium Kardynalskie udzieliło mu pełnomocnictw dla uspokojenia napiętej sytuacji w Lombardii (w okresie sediswakancji po śmierci Innocentego X). Kolejny papież Aleksander VII powierzył mu dalsze funkcje w Kurii Rzymskiej, został m.in. sekretarzem Kongregacji Biskupów oraz konsultorem w Kongregacji Inkwizycji. Kilkakrotnie odmawiał przyjęcia nominacji kardynalskiej, ostatecznie został kardynałem z nominacji Klemensa IX 29 listopada 1669. Papież nie zdążył nadać mu tytularnego kościoła prezbiterskiego, gdyż zmarł już niespełna dwa tygodnie później, 9 grudnia.
Wybór na papieża Konklawe, rozpoczęte w grudniu 1669, stanęło przed trudnym zadaniem. Kilkakrotnie weto zgłaszali przedstawiciele Francji i Hiszpanii, wreszcie po pięciu miesiącach 29 kwietnia 1670 wybrano starszego wiekiem kardynała Altieriego, uchodzącego za kandydata kompromisowego. Przyjął on na cześć poprzednika imię Klemens X i został koronowany 11 maja 1670.
Pontyfikat Najbardziej wpływową osobą na dworze nowego papieskim został przysposobiony bratanek Klemensa X, kardynał Paluzzo Paluzzi-Altieri, mianowany superintendentem Stolicy Apostolskiej.