Po długim pontyfikacie Urbana VIII, elektorzy na konklawe postanowili wybrać papieża starszego wiekiem, a zarazem nie tak profrancuskiego jak Urban. Wybór padł na kardynała Pamphiliego 15 września 1644 po 36-dniowym konklawe. Nowy papież przyjął imię Innocentego X, został koronowany 4 października 1644 i odbył ingres do bazyliki laterańskiej 23 listopada 1644.
Pontyfikat Papież Innocenty na początku pontyfikatu stanął przed zadaniem rozliczenia rodziny swojego poprzednika, Barberinich, która korzystając z wpływów dopuściła się licznych nadużyć. Kilku przedstawicieli Barberinich wyjechało pospiesznie z Rzymu i znalazło schronienie u kardynała Mazarina. Innocenty X powołał specjalną komisję mającą zbadać nadużycia finansowe i polityczne Barberinich, ostatecznie jednak po kilku latach udzielił przebaczenia i zezwolił im na powrót do Rzymu, a w 1653 mianował nawet kolejnego Barberiniego (Carlo, stryjecznego wnuka Urbana VIII) kardynałem.