Ten jednak po pewnym czasie zrezygnował z piastowanych funkcji by ożenić się z księżniczką Olimpią Aldobrandini di Rossano, sukcesorką rodu papieża Klemensa VIII, tworząc w ten sposób najbogatszy ród Italii. Innocenty, wbrew woli Olimpii, nie mianował bratanka sekretarza stanu Stolicy Apostolskiej, powołując zamiast niego, kardynała Giovanniego Giacomo Panciroliego. Dodatkowo powierzył realne rządy sekretarzowi stanu, co ukróciło wpływy kardynałów nepotów. Jednak domniemywany romans papieża z bratową, okazał się plotką.
W pierwszych latach pontyfikatu Innocentego X zakończyła się wojna trzydziestoletnia. Papież nie był zadowolony z zawartego w Westfalii traktatu pokojowego, uznając, że jest zbyt korzystny dla protestantów. 24 października 1648 papież ogłosił brewe Zelus domus Dei, w którym uznał warunki traktatu za nieważne, jednak głos ten został w Europie zlekceważony. W konflikcie hiszpańsko-francuskim Innocenty wspierał Hiszpanię, gdyż uważał, że stanowi ona mniejsze zagrożenie dla papiestwa.